La limpieza ha representado un reto importante en la industria farmacéutica desde hace muchos años; lamentables eventos que generaron pérdidas de vidas humanas, nos obligaron a reconsiderar que el hecho de evitar la contaminación cruzada por todos los medios, siempre es una necesidad imperiosa en la industria.
Definitivamente, no podemos correr riesgos de ningún tipo porque en lugar de resolver problemas de salud, estaríamos generando eventos que pueden costar vidas. Sólo basta recordar el hecho de haber utilizado contenedores de 200 kg sucios para envasar toneladas de una materia prima, mismas que se distribuyeron en todo el mundo -literalmente-, y resultó ser una materia prima contaminada con residuos de derivados de petróleo, todo ocasionado por no haber asegurado la limpieza de dichos contenedores.
Tuvieron que pasar varios casos como éste, para que las autoridades regulatorias del mundo establecieran las reglas básicas que garantizan que los medicamentos que se fabrican, así como las materias primas y los materiales que se utilizan para producir y envasar dichos medicamentos, sean seguros, puros y efectivos.
Es por esta razón general, que las agencias regulatorias esperan que los fabricantes desarrollen y validen un programa de limpieza integral y completo; de hecho, el proceso de limpieza se considera un sistema crítico dentro de la industria, por lo que se debe asegurar que el riesgo de contaminación, acarreo de residuos de productos (carryover) y cualquier tipo de contaminación cruzada, sea controlada, minimizada y monitoreada para salvaguardar la seguridad del paciente y la calidad del producto.
Una parte integral de un programa de limpieza efectiva es utilizar el concepto del enfoque basado en riesgo, tanto para el diseño como para el buen manejo de la validación de limpieza; al final, lo más importante es diseñar programas de limpieza que sean compatibles y efectivos. No debemos perder de vista que la validación de limpieza es un requisito que aplica a las industrias: biotecnológica, biológica, farmacéutica, diagnósticos, nutracéutica, dispositivos médicos y hasta la cosmética.
El propósito principal de la validación de limpieza es probar la efectividad y reproducibilidad de los procesos de limpieza para los equipos de producción o piezas afines para prevenir la contaminación cruzada y la adulteración de un medicamento o producto biológico, ya sea de otro ingrediente activo, agente químico, un compuesto no deseado (i.e., residuos de la sustancia activa, de excipientes o detergentes), o bien de contaminación microbiológica. Esto incluye establecer criterios para reducir los riesgos en los pacientes, al producir medicamentos que cumplan los criterios de calidad: que sean seguros, puros y efectivos.
Los procesos de limpieza y su validación han evolucionado tanto, que actualmente se han integrado diferentes áreas que están involucradas en las actividades de limpieza, por ejemplo:
- Investigación y desarrollo, ya que ellos establecen los procesos de fabricación y, por lo tanto, la limpieza de los equipos y las áreas, así como definen los agentes químicos de limpieza.
- Toxicología, ya que hay sustancias con muy alta actividad farmacológica, por lo que es indispensable determinar los límites de exposición permitida y exposición diaria aceptable (ADE).
- Ingeniería y Mantenimiento, ya que ellos están muy involucrados con el diseño de los equipos y su respectivo mantenimiento y limpieza.
- Producción y Validación, son los que operan los equipos, montan y desmontan piezas, resuelven problemas de operación y mantenimiento, así como ejecutan las pruebas y reportan los protocolos de validación.
- Control y Aseguramiento de la calidad, son los grupos que realizan los muestreos, estudios de laboratorio, desarrollo de métodos analíticos y vigilan el cumplimiento cabal de las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP).
Con el paso de los años, las industrias reguladas por las GMP ya han reconocido que la validación de limpieza es una parte integral de las operaciones de manufactura y debe ser tratada como un proceso crítico. Dicho sea de paso, las regulaciones existentes en varios países están alineadas con los principios generales, que parten de la base que todo producto farmacéutico debe ser seguro, eficaz y libre de adulteración por otros componentes o contaminantes.
Las guías y regulaciones de referencia mas utilizadas son:
- Canadá – Cleaning Validation Guidelines Guide -0028 (2008).
- China – GMP Annex 1: Sterile Medicinal Products revised 2010.
- EMA (European Union)
- Guideline on Setting health based exposure limits, for use in risk identification in Manufacturing, shared facilities. November 2014.
- Eudralex Volume 4, GMP guidelines, Chapter 5, Production. March 2015.
- Eudralex Vol 4, GMP Guidelines Annex 15, Qualification & Validation, Oct 2015.
- Questions and answers on implementation on risk based prevention of cross-contamination in production, shared facilities, April 2018.
- FDA (USA)
- 21 CFR 211 (secciones 211.63, 211.65, 211.67, 211.113).
- Guide to inspection of Validation of cleaning process, 1993.
- Pharmaceutical cGMP´s for the 21 Century, A risk-based approach, 2004.
- Guidance for Industry: Sterile drug products, produced by aseptic processing, September 2004.
- Guidance for Industry: Process validation: General principles and Practices, January 2011.
- Guidance for Industry: Q7 GMP guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (API´s), Q &A, April 2018.
- ICH
- Q7 GMP Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (API´s), November 2000.
- Q9 Quality Risk Management, November 2009.
- PIC/S
- Validation Master Plan, Installation and Operational Qualification, non- sterile process, Cleaning Validation, September 2007.
- Guide to GMP of medical product Annex 15: Qualification and Validation 2015.
- Guideline on Setting health based exposure limits for use in risk identification, in manufacture, shared facilities. July 2018.
- Questions & Answers on Implementation of risk-based prevention of cross-contamination in Production, June 2020.
- WHO
- Technical Report Series, No. 257 Annex 2 WHO GMP for API´s 2010.
- Points to consider on the different approaches -including HBEL, to establish carryover limits in cleaning validation for identification of contamination risks in shared facilities, May 2020.
Así mismo, existen documentos y guías desarrolladas por los propios expertos de la industria, tales como las guías APIC, ASME BPE, ASTM (varias), ISO 13408, ISPE y PDA, entre otros.
Entre los aspectos importantes a definir por parte de los fabricantes de medicamentos, está el hecho de establecer límites de aceptación de residuos y los criterios se deben definir con base al tipo de sustancias, es decir, si dichos residuos son provenientes de compuestos altamente peligrosos, o sea compuestos con una baja Exposición Aceptable Diaria (ADE), -por ejemplo =< 10 mcg/día-, en estos casos se debe considerar el uso de métodos analíticos específicos para cuantificación de residuos (HPLC) y se debe establecer el máximo acarreo permitido (MAC). Ejemplo de estos son los medicamentos psicotrópicos y oncológicos.
En el caso de compuestos no peligrosos, se refiere a compuestos con un valor de Exposición Aceptable diaria (ADE) >= 100 mg/día; en estos casos, la exposición diaria permitida (PDE) corresponde a una dosis de la sustancia específica que es poco probable que cause un efecto adverso, si un individuo es expuesto al nivel de dicha dosis o menor, cada día durante toda su vida. Si este es el caso del producto que se va a limpiar en los equipos de producción, entonces sí es posible considerar el uso de métodos analíticos no específicos para cuantificación de residuos, como es el caso del Carbono Orgánico Total (TOC) y establecer un límite de seguridad.
Frecuentemente, los actores de la industria farmacéutica preguntan cuáles son las referencias que indican que un método analítico no específico puede ser utilizado para determinar los residuos; aquí hemos dejado a la vista todas las referencias oficiales y gremiales que existen al respecto; sin embargo, lo más importante es desarrollar el razonamiento científico que sustente la decisión de utilizar métodos analíticos no específicos. Si se trata de un medicamento que contiene un compuesto no peligroso (con un valor ADE igual o mayor de 100 mg/día) y los residuos no van a generar efectos adversos a largo plazo, se tiene la justificación que sustenta el uso del método analítico de Carbono Orgánico Total (TOC). Si le agregamos como ventajas, que el método analítico no específico es más económico y rápido, es robusto y sensible, mide dentro del rango esperado, y logra cuantificar o sumar los residuos provenientes de la degradación de las sustancias activas, de los excipientes y de los detergentes, aunque no sea específico, va a ser completamente apropiado y suficiente, para comprobar que se logra el objetivo del proceso de limpieza efectivo.
En diversos foros hemos compartido experiencias exitosas de ejecución de pruebas de correlación, en donde se cuantifica una sustancia activa por HPLC y TOC en paralelo; si los resultados demuestran que se obtienen lecturas similares con ambos métodos analíticos, con un soporte estadístico -evaluado por expertos en estadística farmacéutica-, entonces ya tienen en la mano el razonamiento científico necesario para demostrar ante cualquier autoridad regulatoria y justificar el uso de métodos analíticos no específicos para Validación de Limpieza.
Al final, lo que se mantiene en la mira de todos los laboratorios analíticos que confirman la calidad de los productos de la industria farmacéutica, es utilizar las herramientas que nos favorezcan en exactitud y rapidez, para tomar decisiones oportunas y mantener el camino de la mejora continua.
Por QFI Deyanira Chiñas Ramírez, directora Comercial de T5DC SA. De CV.
